Afin d’optimiser la demarche therapeutique, la prescription du medicament devra s’effectuer avec une connaissance parfaite des relations reliant la concentration ou la dose administree aux effets therapeutiques qu’elle engendre ainsi qu’aux effets indesirables qu’elle va Realiser apparaitre.

Notre recherche de la relation entre la concentration du medicament et les effets pharmacologiques engendres sur divers modeles experimentaux reste indispensable.

Quantification de l’effet pharmacodynamique

Ehrlich et Langley depuis 1 siecle constataient deja l’existence d’une relation entre la dose administree et l’effet obtenu, Clark developpa l’hypothese d’apres laquelle l’interaction medicament-recepteur reste une reaction reversible gouvernee via la loi d’action de masse. Selon cette theorie de l’occupation des recepteurs, l’effet pharmacodynamique du medicament reste proportionnel au nombre de recepteurs occupes (figure 1) :

Figure 1 : Theorie de l’occupation des recepteurs

Selon votre theorie plus la capacite de fixation, appelee affinite, de M dans R est elevee plus l’equilibre est deplace vers la droite et l’effet pharmacologique qui en resulte est important. Cette theorie neglige les mecanismes cellulaires d’amplification et le caractere multifactoriel de la reponse. Si M active le recepteur c’est votre agoniste.

Si M n’active gui?re le recepteur c’est 1 antagoniste

Figure 2 : Relation concentration – effet

La representation graphique (figure 2) de l’evolution de l’effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelee sigmoide (la relation est une hyperbole lorsque l’effet est exprime en fonction de la concentration – et non de son logarithme).

Notre part mediane en sigmoide peut etre assimilee a une droite dont la pente est l’une des caracteristiques de l’activite d’la molecule, le plateau apparai®t comme l’effet maximum : Emax, pouvant etre obtenu.

J’ai concentration entrainant 50 % de l’effet maximum definie J’ai concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caracterise la puissance une molecule

J’ai relation concentration – effet d’un agoniste est definie par la puissance, la pente et le Emax.

Notion d’agoniste

L’amplitude de l’effet (Emax) n’est jamais identique Afin de toutes les molecules se fixant concernant votre recepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activite intrinseque a (alpha, figure 1) .

Figure 1 : Activite intrinseque alpha ou a

Notion d’antagoniste

Plusieurs types d’antagonistes peuvent etre definis selon les caracteristiques des courbes concentration – reponse obtenues :

– Antagonistes competitifs reversibles ou surmontables : ils ne modifient gui?re la nature et la reactivite du recepteur, une augmentation une concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique anterieure, l’activite intrinseque n’est pas diminuee ; la courbe reste deplacee vers la droite en fonction de la concentration de l’antagoniste ainsi que sa puissance (figure 1).

Figure 1 : Antagoniste competitif

La puissance d’un antagoniste competitif reversible reste quantifiee avec le pA2 defini comme le logarithme negatif une concentration de l’antagoniste qui necessite le doublement de la concentration de l’agoniste concernant maintenir le meme effet. Plus le pA2 reste eleve plus l’antagoniste est puissant.

– Antagonistes irreversibles ou insurmontables (non competitifs) : ils se lient au recepteur ou sur un nouvelle site (effet allosterique) avec une tres forte affinite ou avec liaison covalente , ils vont pouvoir aussi agir via d’autres mecanismes biochimiques. Une augmentation de la concentration d’agoniste ne va permettre aucun « surmonter » l’antagonisme, la moult recepteur disponible pour l’agoniste reste moindre. Depuis diminution de l’affinite et baisse de l’activite maximale de l’agoniste (figure 2).

Figure 2 : Antagoniste non competitif sans recepteurs de reserve

S’il existe des recepteurs de reserve dans le tissu etudie, l’antagoniste non competitif entraine un glissement en courbe vers la droite a toutes les faibles doses puis une diminution de l’effet maximum si tous les recepteurs de reserve paraissent occupes (figure 3).

Figure 3 : Antagonisme non competitif avec recepteurs de reserve

– Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molecules s’opposent a l’effet d’un ligand agoniste en agissant concernant une d’autres de recepteurs ou systemes modulant l’effet de la stimulation du recepteur etudie. La courbe concentration – effet reste deplacee par la droite, le Emax et Notre pente seront le plus souvent modifies.

Interaction agoniste complet – agoniste partiel En presence d’un agoniste complet , 1 agoniste partiel se comporte tel un antagoniste competitif, la courbe concentration-reponse est deplacee vers la droite (figure 4).

Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel

Notion de synergie additive ou potentialisatrice

Afin d’obtenir une synergie d’action, on va pouvoir assoocier quelques principes actifs ayant des mecanismes d’action identiques ou, moins rarement, divers.

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